Η ημικρανία χαρακτηρίζεται από επαναλαμβανόμενες κρίσεις αναπηρικών πονοκεφάλων, που συχνά συνοδεύονται από αισθητηριακές και κινητικές διαταραχές[1].  Η ημικρανία είναι μια πολύ συχνή νευροβιολογική

διαταραχή κεφαλαλγίας που προκαλείται από αυξημένη διεγερσιμότητα του κεντρικού νευρικού συστήματος. Κατατάσσεται μεταξύ των ιατρικών ασθενειών με τις περισσότερες αναπηρίες στον κόσμο. 

Δρ Δημήτριος Ν. Γκέλης  Ιατρός, Ωτορινολαρυγγολόγος, Οδοντίατρος, Διδάκτωρ της Ιατρικής Σχολής του Πανεπιστημίου Αθηνών Kόρινθος 20100   pharmage@otenet.gr    gelis.gr pharmagel.gr  Τηλ. 6944280764

Αικατερίνη Γκέλη       Ιατρός, Ακτινοδιαγνώστρια Παπαληγούρα 16 Άσσος Κορινθίας 6944644820

 Η διάγνωση βασίζεται στα χαρακτηριστικά της κεφαλαλγίας και στα συναφή συμπτώματα, όπως η κεφαλαλγία  και άλλα διάφορα συμπτώματα όπως ναυτία, έμετος, φωτοφοβία, φωνοφοβία και μερικές φορές οπτικές αισθητηριακές διαταραχές. 

Η οικονομική και κοινωνική επίδραση της ημικρανίας είναι σημαντική: επηρεάζει την ποιότητα ζωής των ασθενών και βλάπτει την εργασία, τις κοινωνικές δραστηριότητες και την οικογενειακή ζωή. Υπάρχουν πολλές θεραπείες οξείας και προληπτικής ημικρανίας. 

Η επείγουσα θεραπεία είναι, είτε ειδική (τριπτάνες και τα παράγωγα της ερυσιβώδους όλυρας), είτε μη ειδική (αναλγητικά). Η αναπηρία της ημικρανίας θα πρέπει να αντιμετωπίζεται με τριπτάνες. Η αυξημένη συχνότητα πονοκεφάλου είναι ένδειξη για προληπτική θεραπεία. Η προληπτική θεραπεία μειώνει τη συχνότητα των ημικρανιών και βελτιώνει την ποιότητα ζωής[2]. 

Το άγχος και οι διαταραχές της διάθεσης έχουν αποδειχθεί ότι είναι οι πιο σχετικές ψυχιατρικές συννοσηρότητες που σχετίζονται με την ημικρανία, επηρεάζοντας την κλινική της πορεία, την ανταπόκριση στη θεραπεία και τα κλινικά αποτελέσματα. 

Υπάρχουν περιορισμένες πληροφορίες σχετικά με το πώς σχετίζονται συγκεκριμένα συμπτώματα άγχους και κατάθλιψης με την ημικρανία. Η προσέγγιση που βασίζεται στα συμπτώματα και μια έρευνα στην ψυχική υγεία, μπορεί να βελτιώσει την κατανόησή μας για τη συννοσηρότητα της ημικρανίας.

Το άγχος συσχετίστηκε πιο ισχυρά με την αύξηση του κινδύνου εκδήλωσης ημικρανίας, συγκριτικά με την  κατάθλιψη. Η έλλειψη ικανότητας ενός πάσχοντος να ελέγχει σωστά την ανησυχία και να χαλαρώνει είναι τα πιο σημαντικά ζητήματα στην ψυχιατρική συννοσηρότητα της ημικρανίας. 

Τα σωματικά συμπτώματα στην κατάθλιψη συνδέονται περισσότερο με την ημικρανία παρά με τα συναισθηματικά συμπτώματα. Μια προσέγγιση που βασίζεται στα συμπτώματα βοηθά στην αποσαφήνιση της συννοσηρότητας της ημικρανίας με το άγχος ή την κατάθλιψη[3].

Η αιθουσαία ημικρανία (κρίσεις ιλιγγου με συμπτώματα ημικρανίας) είναι η πιο υνηθισμένη αιτία επεισοδιακού ιλίγγου σε ενήλικες καθώς και σε παιδιά. Τα διαγνωστικά κριτήρια του εγγράφου συναίνεσης της International Bárány Society for Neuro-Otology and the International Headache Society (2012) συνδυάζουν τα τυπικά σημεία και συμπτώματα της ημικρανίας με τα αιθουσαία συμπτώματα που διαρκούν 5 λεπτά έως 72 ώρες και κριτήρια αποκλεισμού. 

Αν και η αιθουσαία ημικρανία αντιπροσωπεύει το 7% των ασθενών που επισκέπτονται τις κλινικές ζάλης και το 9% των ασθενών που επισκέπτονται τις κλινικές κεφαλαλγίας, εξακολουθεί να είναι υποδιαγνωσμένη[4]. 

Οι τρέχουσες φαρμακολογικές θεραπείες για άτομα με αιθουσαία ημικρανία μπορεί να είναι προφυλακτικές ή να χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία μιας οξείας προσβολής. Πολλές βασίζονται σε παρεμβάσεις που έχουν χρησιμοποιηθεί ευρέως για τη θεραπεία της κεφαλαλγίας ημικρανίας. Αυτή η ανασκόπηση επικεντρώνεται σε φαρμακολογικές και συμπληρωματικές παρεμβάσεις που λαμβάνονται για την ανακούφιση μιας μικρανιακής προσβολής.  

Θεραπευτικές παρεμβάσεις στην ημικρανία και στην ημικρανία με ιλίγγους

Μια ποικιλία φαρμακολογικών παρεμβάσεων έχουν χρησιμοποιηθεί ή προταθεί για τη θεραπεία των συμπτωμάτων της ημικρανίας με κεφαλαλγία και της  αιθουσαίας ημικρανίας. Αυτά μπορούν να χορηγηθούν από διάφορες οδούς, συμπεριλαμβανομένης της στοματικής, υπογλώσσιας, ενδορινικής, ενδομυϊκής ή υποδόριας ένεσης. Οι παρεμβάσεις περιλαμβάνουν τα ακόλουθα:

Τριπτάνες

Οι τριπτάνες χρησιμοποιούνται συνήθως ως θεραπεία για την κεφαλαλγία της  ημικρανίας. Δρουν ως αγωνιστές στους σεροτονινεργικούς υποδοχείς 5HT1B/D. Τα αποτελέσματά τους περιλαμβάνουν αγγειοσυστολή των ενδοκρανιακών αγγείων, καθώς και αλλαγή της απελευθέρωσης άλλων νευροδιαβιβαστών, που μπορεί να διακόψουν τις πρώιμες οδούς που εμπλέκονται σε μια κρίση ημικρανίας. H θεραπεία με τρυπτάνες δεν είναι αποτελεσματική πάντοτε[5].

Αλκαλοειδή της ερυσιβώδους όλυρας (Ergot)

Τα αλκαλοειδή της της ερυσιβώδους όλυρας (όπως η διυδροεργοταμίνη ή η εργοταμίνη) ήταν η πρώτη ειδική διαθέσιμη θεραπεία κατά της ημικρανίας. Τα αλκαλοειδή της  ερυσιβώδους όλυρας στοχεύουν σεροτονινεργικούς υποδοχείς, αλλά σε αντίθεση με τις τριπτάνες επηρεάζουν επίσης τους υποδοχείς ντοπαμίνης και νορεπινεφρίνης .  

Οι τριπτάνες έχουν σχετικά γρήγορη έναρξη δράσης και μικρή διάρκεια δράσης, ενώ τα αλκαλοειδή ερυσιβώδους όλυρας, ακόμη και με υποδόρια χορήγηση ή με εισπνοές διυδροεργοταμίνης ή από το στόμα, έχουν καθυστερημένη έναρξη δράσης αλλά μεγάλη διάρκεια δράσης με αποτέλεσμα λιγότερες υποτροπές σε σχέση με τις τριπτάνες.

Η ανεκτικότητα είναι πολύ καλύτερη για τις τριπτάνες παρά για την εργοταμίνη, ενώ η ανεκτικότητα για την εισπνεόμενη από το στόμα διυδροεργοταμίνη  είναι παρόμοια με τις τριπτάνες[6].

Ανταγωνιστές ντοπαμίνης

Οι ανταγωνιστές ντοπαμίνης έχουν προταθεί ότι έχουν κάποια αποτελεσματικότητα στη θεραπεία οξέων προσβολών ημικρανίας, αλλά δεν είναι σαφές εάν αυτό εξαρτάται από τις επιδράσεις τους στους υποδοχείς ντοπαμίνης ή λόγω κάποιου άλλου μηχανισμού[7].

Αντιισταμινικά

Τα αντιισταμινικά έχουν χρησιμοποιηθεί για τις γνωστές αντιεμετικές και κατά του ιλίγγου ιδιότητές τους. Χρησιμοποιούνται ευρέως για τη διαχείριση οξέων αιθουσαίων διαταραχών [8].

Ανταγωνιστές των υποδοχέων 5-HT3

Οι ανταγωνιστές των υποδοχέων 5-HT3 χρησιμοποιούνται επίσης κυρίως για την αντιεμετική τους δράση. Όμως, οι περισσότεροι ανταγωνιστές του υποδοχέα 5-HT3 έχουν αποδειχθεί τοξικοί στον άνθρωπο με χρόνια χορήγηση, αποτρέποντας έτσι περαιτέρω δοκιμές στην ημικρανία με προσαρμοσμένες δόσεις. Η βραχυπρόθεσμη θεραπεία για εμετό που προκαλείται από κυτταροτοξικά φάρμακα μέχρι στιγμής φαίνεται να είναι η μόνη αποδεδειγμένη ένδειξη για ανταγωνιστές υποδοχέα 5-HT3[9].

Πεπτίδιο που σχετίζεται με το γονίδιο καλσιτονίνης

Το πεπτίδιο που σχετίζεται με το γονίδιο καλσιτονίνης [calcitonin-gene related peptide, (CGRP)] είναι ένας νευροδιαβιβαστής που βρίσκεται σε πολλές θέσεις μέσα στο κεντρικό νευρικό σύστημα και στα περιφερειακά αισθητήρια νεύρα. Τα επίπεδα αυτού του νευροδιαβιβαστή έχει βρεθεί ότι είναι αυξημένα κατά τη διάρκεια επεισοδίων ημικρανίας κεφαλαλγίας  και μειώνονται με τη χρήση τριπτανών.  Τα νέα φάρμακα κατά της ημικρανίας στοχεύουν τη σηματοδότηση του CGRP, είτε μέσω διέγερσης των υποδοχέων 5-HT 1F στο  τρίδυμο νεύρο (με αποτέλεσμα την αναστολή της απελευθέρωσης CGRP), είτε μέσω του άμεσου αποκλεισμού του CGRP ή του υποδοχέα του. 

Το Lasmiditan είναι ένας εξαιρετικά εκλεκτικός αγωνιστής των υποδοχέων 5-HT 1F και, σε αντίθεση με τις τριπτάνες, στερείται αγγειοσυσπαστικών ιδιοτήτων, επιτρέποντας τη χρήση του σε ασθενείς με καρδιαγγειακό κίνδυνο. Δεδομένου ότι η lasmiditan μπορεί να διεισδύσει ενεργά στον αιματοεγκεφαλικό φραγμό, οι κεντρικές θεραπευτικές δράσεις του, καθώς και οι παρενέργειες που προκαλούνται από την ενεργοποίηση του υποδοχέα 5-HT 1F θα πρέπει να διερευνηθούν  περαιτέρω. 

Άλλα νέα φάρμακα κατά της ημικρανίας στοχεύουν απευθείας στη σηματοδότηση του  CGRP. Αυτό το νευροπεπτίδιο μπορεί να στοχευτεί από τα μονοκλωνικά αντισώματα eptinezumab, fremanezumab και galcanezumab ή από L-απταμερή που εξουδετερώνουν το CGRP που ονομάζονται Spiegelmers. 

Ο υποδοχέας CGRP μπορεί να στοχευτεί από το μονοκλωνικό αντίσωμα erenumab ή από ανταγωνιστές μικρού μορίου που ονομάζονται gepants. Επί του παρόντος, το rimegepant και το ubrogepant έχουν αναπτυχθεί για τη θεραπεία της οξείας ημικρανίας, ενώ το atogepant μελετάται για την προφύλαξη από την ημικρανία. 

Από αυτά τα φάρμακα που στοχεύουν απευθείας τη σηματοδότηση CGRP, τα eptinezumab, erenumab, fremanezumab, galcanezumab, rimegepant και ubrogepant έχουν εγκριθεί για κλινική χρήση, ενώ το atogepant βρίσκεται στο τελευταίο στάδιο πριν από την έγκριση. Αν και όλα αυτά τα φάρμακα φαίνονται πολλά υποσχόμενα για τη θεραπεία της ημικρανίας, η ασφάλειά τους θα πρέπει να διερευνηθεί μακροπρόθεσμα[10]. 

Μαγνήσιο

Το μαγνήσιο (Mg) είναι απαραίτητο ιόν για τον ανθρώπινο οργανισμό και παίζει καθοριστικό ρόλο στη διατήρηση της υγείας και της ζωής. Ένας από τους κύριους ρόλους του Mg είναι η διατήρηση του ηλεκτρικού δυναμικού των νευρώνων. Επομένως, η έλλειψη μαγνησίου μπορεί να προκαλέσει νευρολογικές επιπλοκές. 

Η ημικρανία συνήθως σχετίζεται με χαμηλές ποσότητες Mg στον ορό και το εγκεφαλονωτιαίο υγρό (ΕΝΥ). Τα ελλείμματα σε μαγνήσιο έχουν σημαντικό ρόλο στην παθογένεση της ημικρανίας. Το Mg έχει χρησιμοποιηθεί εκτενώς για την προφύλαξη και τη θεραπεία της ημικρανίας[11].

Αν και η παθογένεση της ημικρανίας είναι ακόμη ελάχιστα κατανοητή, διάφορες κλινικές έρευνες, καθώς και η εξέταση των χαρακτηριστικών δραστηριοτήτων του ευρέος φάσματος φαρμάκων που είναι γνωστό ότι μειώνουν τη συχνότητα της ημικρανίας, υποδηλώνουν ότι, φαινόμενα όπως η νευρωνική υπερδιέγερση, κατάθλιψη,  αγγειόσπασμος, ενεργοποίηση αιμοπεταλίων και η συμπαθητική υπερκινητικότητα συχνά παίζουν  ρόλο σε αυτό το σύνδρομο. 

Τα αυξημένα επίπεδα ταυρίνης στους ιστούς, καθώς και το αυξημένο εξωκυτταρικό μαγνήσιο, αναμένεται να μειώσουν τη νευρωνική υπερδιέγερση, να εξουδετερώσουν τον αγγειόσπασμο, να αυξήσουν την ανοχή στην εστιακή υποξία και να σταθεροποιήσουν τα αιμοπετάλια. Η ταυρίνη μπορεί επίσης να μειώσει τη συμπαθητική ενεργοποίηση. Επομένως, είναι εύλογο να υποθέσουμε ότι το συμπληρωματικό ταυρικό μαγνήσιο θα έχει προληπτική αξία στη θεραπεία της ημικρανίας[12].

 Το 2008 ο Koseoglu και οι συνεργάτες του αξιολόγησαν τα προφυλακτικά αποτελέσματα της συμπληρωματικής χορήγησης  600 mg κιτρικού μαγνησίου ημερησίως από το στόμα σε 30 ασθενείς με ημικρανία χωρίς αύρα σε σύγκριση με 10 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο. Η συχνότητα, η βαρύτητα και το Ρ1πλάτος (P1 amplitude) της ημικρανίας (στην οπτική προκλητή δυναμική εξέταση) μειώθηκαν μετά τη θεραπεία με κιτρικό  μαγνήσιο σε σύγκριση με τις τιμές πριν από τη θεραπεία και τη χορήγηση  εικονικού φαρμάκου[13].

Πολλοί κλινικοί γιατροί πιστεύουν ότι η λήψη συμπληρωμάτων μαγνησίου στη σωστή δόση και μορφή μπορεί να είναι μια θεραπεία για την πρόληψη των κρίσεων ημικρανίας, ειδικά σε εκείνους τους ασθενείς που έχουν εντοπίσει αντενδείξεις σε συμβατικά φάρμακα ή τις διαφορετικές προτιμήσεις τους. Ωστόσο, δεν υπάρχουν αξιόπιστες δημοσιεύσεις που να επιβεβαιώνουν το ρόλο της ανεπάρκειας μαγνησίου στη διατροφή ως παράγοντα που προκαλεί κρίσεις ημικρανίας[14]. 

Συνολικά, η συνδυασμένη χρήση από του στόματος ταυρικού μαγνησίου και κιτρικού μαγνησίου (κάψουλες Magnigkel) αντιπροσωπεύει μια καλά ανεκτή και φθηνή αγωγή  για τη θεραπεία ασθενών με κρίσεις ημικρανίας και κρίσεις ημικρανίας με ίλιγγο.

Η συστηματική, καθημερινή λήψη μιας κάψουλας Magnigkel  ανά 12ωρο ή ανά οκτάωρο, κατά τη διάρκεια του φαγητού, για τη μείωση της συχνότητας των κρίσεων ημικρανίας μειώνουν το κόστος  της θεραπείας  και τις ανεπιθύμητες ενέργειες των αντημικρανιακών και λοιπών φαρμάκων.

Ιχθυέλαιο

To ιχθυέλαιο, λόγω της σταθεροποιητικής δράσης του στα αιμοπετάλια  και της αντιαγγειοσυσπαστικής του δράσης, μπορεί επίσης να είναι χρήσιμο στην αντιμετώπιση της ημικρανίας από αυτή την άποψη, όπως προτείνεται από μερικές κλινικές αναφορές[15].  

H συμπληρωματική χορήγηση βιταμίνης D3 παρέχει επιπρόσθετα οφέλη στη θεραπεία της ημικρανίας

Η μετα-ανάλυση ελεγχομένων κλινικών μελετών που έγιναν μέχρι το Μάϊο του 2021 έδειξαν ότι, οι ημικρανιακοί ασθενείς, που πήραν συμπληρωματικά βιταμίνη D3 μείωσαν σημαντικά τις ημικρανιακές προσβολές ανά μήνα, τις ημέρες με ημικρανιακή κρίση ανά μήνα, αλλά έδειξαν μη εμφανή επίδραση στη διάρκεια της προσβολής ή τη σοβαρότητα της κεφαλαλγίας. Συμπερασματικά: Η συμπληρωματική χορήγηση βιταμίνης D3 παρέχει επιπρόσθετα οφέλη στη θεραπεία της ημικρανίας[16].

Σε κάθε ασθενή με ιστορικό ημικρανίας με κεφαλαλγίες ή ημικρανία με ίλιγγο πρέπει να μετρώνται τα επίπεδα της 25 υδροξυβιταμίνης D3, τα οποία πρέπει να βρίσκονται στα 60-80ng/ml. Tα φυσιολογικά όρια της 25 υδροξυβιταμίνης D3 κυμαίνονται μεταξύ των 30-80ng/ml. Tο αναφερόμενο κατώτερο όριο του φυσιολογικού εύρους είναι εντελώς ανεπαρκές για την πρόληψη της ημικρανίας.  

Με βάση τις υπάρχουσες επιδημιολογικές μελέτες, ~75% όλων των ενηλίκων παγκοσμίως έχουν επίπεδα 25(OH)D3 στον ορό <30 ng/mL. Λόγω της πρόσφατης αύξησης της παγκόσμιας ευαισθητοποίησης του κοινού, η λήψη συμπληρωμάτων βιταμίνης D3 έχει γίνει κοινή πρακτική, αλλά η έλλειψη ή η ανεπάρκεια του μαγνησίου  εξακολουθεί να παραμένει αδιευκρίνιστη. 

Ο έλεγχος για χρόνια έλλειψη ή  ανεπάρκεια μαγνησίου είναι δύσκολος, επειδή ένα φυσιολογικό επίπεδο στον ορό μπορεί να εξακολουθεί να σχετίζεται με μέτρια έως σοβαρή ανεπάρκεια. Μέχρι σήμερα, δεν υπάρχει απλή και ακριβής εργαστηριακή εξέταση για τον προσδιορισμό της συνολικής κατάστασης μαγνησίου του σώματος στον άνθρωπο. Το μαγνήσιο είναι  απαραίτητο στο μεταβολισμό της βιταμίνης D3 και η λήψη μεγάλων δόσεων βιταμίνης D3 μπορεί να προκαλέσει σοβαρή μείωση του μαγνησίου[17]. 

Συνεπώς είναι απαραίτητο στους ασθενείς με ημικρανιακές προσβολές να χορηγείται προληπτικά ο συνδυασμός βιταμίνης D3, ταυρικού και κιτρικού μαγνησίου. Συνιστάται να μη χορηγούνται όλα μαζί σε μία κάψουλα, διότι οι ανάγκες του κάθε ατόμου σε βιταμίνη D3 ποικίλλει. Μπορεί να παίρνει ο ενήλικος ασθενής μία κάψουλα Magnigkel πρωί και βράδυ ή πρωι, μεσημέρι και βράδυ μαζί με το φαγητό και φυσική βιταμίνη D3 που φέρεται χωρίς χημικά συντηρητικά μέσα σε βιολογικό εξαιρετικό παρθένο ελαιόλαδο (D3 Gkelin drops). Κάθε σταγόνα του D3 Gkelin drops εριέχει 1000 IU (Διεθνείς Μονάδες) φυσικής και όχι συνθετικής βιταμίνης D3. Το Magnigkel περιέχει σε κάθε κάψουλα 28,5mg και κιτρικό οξύ 143mg.

Βιβλιογραφική Τεκμηρίωση

1.Gazerani P. Migraine and Diet. Nutrients. 2020 Jun 3;12(6):1658

2.Silberstein SD. Migraine.Lancet. 2004 Jan 31;363(9406):381-91. 

3.Peres MFP, Mercante JPP, Tobo PR, Kamei H, Bigal ME.Anxiety and depression symptoms and migraine: a symptom-based approach research. J Headache Pain. 2017 Dec;18(1):37.

4.Dieterich M, Obermann M, Celebisoy N.Vestibular migraine: the most frequent entity of episodic vertigo. J Neurol. 2016 Apr;263 Suppl 1:S82-9. 

5.Sacco S, Lampl C, Amin FM, Braschinsky M, Deligianni C, Uludüz D, Versijpt J, Ducros A, Gil-Gouveia R, Katsarava Z, Martelletti P, Ornello R, Raffaelli B, Boucherie DM, Pozo-Rosich P, Sanchez-Del-Rio M, Sinclair A, Maassen van den Brink A, Reuter U. European Headache Federation (EHF) consensus on the definition of effective treatment of a migraine attack and of triptan failure. J Headache Pain. 2022 Oct 12;23(1):133.

6.Tfelt-Hansen PC.Triptans and ergot alkaloids in the acute treatment of migraine: similarities and differences. Expert Rev Neurother. 2013 Sep;13(9):961-3.

7.Marmura MJ. Use of dopamine antagonists in treatment of migraine. Curr Treat Options Neurol. 2012 Feb;14(1):27-35. 

8.Hunter BR, Wang AZ, Bucca AW, Musey PI Jr, Strachan CC, Roumpf SK, et al. Efficacy of benzodiazepines or antihistamines for patients with acute vertigo: a systematic review and meta-analysis. JAMA Neurology 2022;79(9):846-55.

9.Ferrari MD. 5-HT3 receptor antagonists and migraine therapy. J Neurol. 1991;238 Suppl 1:S53-6.

10.de Vries T, Villalón CM, MaassenVanDenBrink A. Pharmacological treatment of migraine: CGRP and 5-HT beyond the triptans. Pharmacol Ther. 2020 Jul;211:107528.

11.Dolati S, Rikhtegar R, Mehdizadeh A, Yousefi M. The Role of Magnesium in Pathophysiology and Migraine Treatment. Biol Trace Elem Res. 2020 Aug;196(2):375-383. 

12.M F McCarty 1 Magnesium taurate and fish oil for prevention of migraine. Med Hypotheses. 1996 Dec;47(6):461-6.

13.Koseoglu E., Talaslioglu A., Gonul A.S., Kula M. The effects of magnesium prophylaxis in migraine without aura. Magnes. Res. 2008;21:101–108.

14.Domitrz I, Cegielska J Magnesium as an Important Factor in the Pathogenesis and Treatment of Migraine-From Theory to Practice. .Nutrients. 2022 Mar 5;14(5):1089. 

15.M F McCarty 1 Magnesium taurate and fish oil for prevention of migraine. Med Hypotheses. 1996 Dec;47(6):461-6.

16.Chen Hu, Yilin Fan, Shaoping Wu, Yu Zou, Xiaosu Qu. Vitamin D supplementation for the treatment of migraine: A meta-analysis of randomized controlled studies. Am J Emerg Med. 2021 Dec;50:784-788.

17.Pramod Reddy, Linda R Edwards. Magnesium Supplementation in Vitamin D Deficiency. Am J Ther. 2019 Jan/Feb;26(1):e124-e132.